Byl synem právníka, vystudoval právo na univerzitě v Perugii a Sieně. V roce 1512 se stal biskupem v Manfredonii, papež Pavel III. jej jmenoval kardinálem v roce 1537. Papežem byl zvolen v rámci kompromisu mezi jednotlivými frakcemi kardinálů. Pokračoval v Tridentském koncilu, nepodařilo se mu zabránit definitivnímu náboženskému odtržení Anglie od Říma. Další jeho prohrou bylo, že bratr císaře Karla V., Ferdinand, svolal protestanty (luterány) do Augsburku, dojednal náboženský mír a zásadu cuius regio, eius religio - koho vláda, toho náboženství (panovník určí poddaným víru). Jako papež se nechoval asketicky, žil pohodlně ve svém luxusním paláci ve Villa Giulia. Jeho pontifikát byl poznamenán skandály, z nichž bylo i mnoho vykonstruováno jeho opozicí za účelem oslabení jeho moci.