Synovec císaře Oty III., syn císařovy sestry a korutanského vévody Oty, benediktin v klášteře v Korveji. Po smrti Jana XV. byl ve věku pouhých 24 let zvolen (dohodou) papežem. Stal jedním z nejmladších papežů v historii. Řehoř V. se od svých předchůdců odlišoval vzorným způsobem života. Protože se blížil konec tisíciletí, s čímž byla v té době rozšířena spousta pověr a strach před koncem světa a Božím trestem, byla v něj vkládána velká naděje. Římská šlechta však byla nespokojená s papežem věrným císaři. Když roku 997 opustil Řím, jmenovala šlechta ve spolupráci s Byzancí Řeka Jana Philagata vzdoropapežem - Janem XVI. Řehoř uprchl do Pavie. Císař ale vzdoropapeže přepadl a uvrhl do vězení do konce života. Roku 998 se Řehoř V. vrátil zpět do Říma. Když se francouzský král Robert II. bez papežského souhlasu oženil se svou vzdálenou příbuznou, uvalil Řehoř nad celou zemí první interdikt – klatbu v dějinách. Papež zemřel ve věku 27 let na malárii, ale pravděpodobně byl otráven.