Pocházel z chudé rodiny, jako mladý vstoupil do františkánského řádu, pro svůj talent byl poslán studovat filozofii a teologii na universitu v Pávii. Později vyučoval na univerzitách v Padově, Boloni, Pávii, Sieně a Florencii. V roce 1464 byl zvolen generálem řádu, v r.1467 byl jmenován kardinálem. Po volbě papežem podporoval nepotismus. Vyhlásil křížovou válku proti Turkům a podařilo se dobýt Smyrnu. Rozšířil nemocnici Svatého Ducha založenou Inocencem III. Sixtus je především známý jako stavitel kaple Neposkvrněné Panny Marie, kterou dnes známe jako Sixtinskou kapli, kde se dodnes konají volby papežů.