Pocházel z lékařské rodiny, otec mu zemřel, když byl ještě dítětem. Stal se učitelem ve Florencii, v Boloni a Florencii získal doktorát v oboru teologie. R. 1444 byl vysvěcen na biskupa v Boloni. Nějakou dobu pobýval u Oldřicha z Rožmberka v Českém Krumlově. Papežem byl zvolen jako jeden z nejmladších ve věku 49 let. R. 1452 korunoval Fridricha III. císařem Svaté říše římské ve starém chrámu sv. Petra. Nechal postavit v Římě vodovod, dal základ k vatikánské knihovně počtem 1160 svazků a v r. 1452 začal přestavovat starou basiliku sv. Petra. Zemřel ve věku 57 let.