Na biskupa byl vysvěcen r. 1513, téhož roku byl jmenován kardinálem. Nastoupil jako papež s vysokou reputací, ve skutečnosti měl vlastnosti mazaného diplomata, navíc byl kolísavý a nerozhodný. Římský král Karel V. byl napaden francouzským králem Františkem I. V roce 1525 zvítězil Karel ve válce proti Františkovi a papež se obával Karlova vlivu v Itálii a spojil se s králem Františkem I. V roce 1527 německo-španělská vojska císaře Karla V. vtrhla do Věčného města a papež byl zajat. Klement VII. byl držen jako vězeň v Castel Sant'Angelo po dobu šesti měsíců. Poté, co podplatil některé britské důstojníky, se mu podařilo uprchnout v přestrojení za podomního obchodníka a ukryl se v Orvietu a poté ve Viterbu . Do zdevastovaného a vylidněného Říma se vrátil až v říjnu 1528. V roce 1529 došlo ke smíru mezi králem Karlem a papežem Klementem. 23. 2.1530 korunoval v Bologni krále Karla V. na římského císaře. Jako papež podcenil reformaci. V r. 1525 se augustiniánský mnich Martin Luther oženil s dominikánskou řeholnicí. Protestantské učení Martina Luthera se v roce 1530 rozšířilo po Evropě. V roce 1533 došlo k roztržce s králem Jindřichem VIII., který požadoval rozvod s Kateřinou Aragonskou. Na radu Tomáše Cromwella se v lednu 1534 král prohlásil za hlavu církve v Anglii, a tak vznikla anglikánská církev.