Celý pontifikát Řehoře IX. provázely spory s Fridrichem II. ohledně křížové výpravy a majetku. Papež vytýkal Fridrichu II. liknavost při přípravách křížové výpravy. Spory dospěly tak daleko, že když císař skutečně onemocněl, papež mu už nevěřil a dal jej do klatby. Císař Fridrich II. nakonec k Jeruzalému vyrazil a dohodl se sultánem odstoupení Jeruzaléma, Betléma a Nazaretu na deset let. Nechal se korunovat jeruzalémským králem a již v roce 1229 se vrátil do Itálie. 23. 6. 1230 uzavřeli Řehoř a Fridrich II. smír. Císař smír porušil tím, že když útočil na lombardská města. Také vydal nový zákoník pro Sicilské království, který upevňoval královskou vládu na úkor církevního majetku. Proto byl Řehořem podruhé exkomunikován a v roce 1239 na něj uvalil klatbu. To vyvolalo mezi papežem a císařem de facto válku. Obě strany se vzájemně napadaly. Přestože byl Řehoř IX. už pokročilého věku, tak neustoupil. Když Řehoř IX. r. 1241 zemřel, udělal Fridrich II. velké gesto a přestal obléhat Řím. V roce 1232 ustavil Řehoř IX. inkviziční soudy. Jeho papežská bula z 20. dubna téhož roku je svěřila dominikánům. Též vyhradil kanonizaci – svatořečení jako právo papeže, aby nedocházelo k nezaslouženým svatořečením. Byl přítelem sv. Františka z Asissi, kterého kanonizoval, svatořečil Dominika, Antonína z Padovy a Alžbětu Durynskou. Sv. Anežce České povolil v r. 1237 založení jediného mužského řádu a udělil mu znak: červený kříž s hvězdou. Jeho členové byli zváni křižovníci.