Fieschi byl zvolen papežem až za rok a sedm měsíců po smrti papeže Celestina V. Jeho politika navazuje na pontifikát Řehoře IX., který usiloval o nezávislost církve na císaři Fridrichovi II. Inocenc IV. svolal na 25. 6. 1245 I. lyonský koncil, který měl císaře sesadit. Císař dostal možnost se obhájit, ale ten jí nevyužil a na koncil se nedostavil, proto byl sesazen. (Císař měl zálibu v orientálním způsobu života, vlastnil harém a osobní saracénskou gardu. Údajně byl více nakloněn učení Mohamedově než víře v Krista a i za souložnice si vybral saracénské nevěstky.) Koncil také nařídil novou křížovou výpravu (sedmou) proti Saracénům a Mongolům. Když Inocenc IV. úspěšně ukončil spor s císařem, soustředil se na potírání heretiků a stanovil některé normy pro inkvizici. Zároveň papež stanovil přísná kritéria pro vynášení konfiskačních, doživotních a hrdelních rozsudků, které inkviziční tribunál nesměl vynést bez souhlasu místního biskupa. Roku 1247 vydal bulu, která zakazovala křesťanům provozovat akty zvůle vůči Židům, jakkoli je fyzicky napadat, připravovat o jmění, vyrušovat o sobotních bohoslužbách, znesvěcovat jejich pohřebiště atd. Jedná se v podstatě o první právní dokument, který Židy brání před nařčením z rituální manipulace s krví a krádeže dětí, což byla ve středověku rozšířená pověra. Jako první papež zavedl purpurový klobouk pro kardinály a jako jediný papež používal titul Vicarius Dei – zástupce Boží.