Alexandrův pontifikát se vyznačoval snahou o opětné sjednocení s pravoslavnou církví. Usiloval o zřízení inkvizice ve Francii. V roce 1255 svatořečil sv. Kláru, zakladatelku řádu klarisek. Roku 1260. legitimizoval Mikuláše, levobočného syna českého krále Přemysla Otakara II. a Anežky z Kuenringu s podmínkou, že Mikuláš a jeho potomci ztratí právo na českou královskou korunu. Boje císaře na Sicílii nutily papeže pobývat mimo Řím ve Viterbu, kde také zemřel.