Poprvé je zmiňován, když se kolem roku 430 stal arcijáhnem papeže Celestýna I. Usilovně bojoval proti rozšířeným bludným učením, tj. manicheismu a pelagianismu. Roku 452 vpadl do Itálie kmen Hunů, kteří pustošili území, jež dobyli. Když přitáhli k Římu, vyšel papež Lev I. vstříc hunskému vojevůdci Attilovi a podařilo se mu jej přesvědčit, aby Řím svého plenění ušetřili. Již tři roky na to, roku 455, musel Řím čelit opět nájezdu pohanských kmenů, tentokrát Vandalů. Zabránit vyplenění města se mu sice nepodařilo, přesto se mu však podařilo s Vandaly vyjednat, že nedojde k vraždění římských občanů, že město nezapálí, jak měli v úmyslu, a rovněž ušetří apoštolské baziliky. Za tyto záchrany je nazýván Veliký, zachránce Říma. Jemu začali obyvatelé Říma říkat Papa (otec) a po něm každému papeži.