Prostý, nesečtělý Říman, o němž mnozí podle jména soudí, že byl jedním z propuštěných otroků. Musel čelit tvrdému pronásledování za císaře Septima Severa. Navíc rostlo množství heretiků a odpůrců ve vlastních řadách. Mezi papežovými kritiky nejdůrazněji vystupoval Hippolyt. Zefyrina popisoval jako prostého nevzdělaného muže bez praxe v církevních záležitostech. Obviňoval ho z laxního přístupu k vedení církve a z nedůsledného postupu vůči heretikům. Také papežovo rozhodnutí, že exkomunikovaní hříšníci (i heretici) se mohou vrátit do lůna církve, pokud prokáží účinnou lítost a přijmou přísné tresty za své prohřešky, bylo pro Hippolyta a jeho žáky zcela nepřijatelné. Tyto problémy Zefyrinus vcelku úspěšně překonal a zabezpečil církev proti heretikům, jmenovitě montanistům.